分分pk10安卓版_2019诺贝尔生理学或医学奖 "细胞氧气感知"获奖

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北京时间10月7日消息,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓:美国科学家William G。 Kaelin, Jr。,英国科学家 Sir Peter J。 Ratcliff



北京时间10月7日消息,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓:美国科学家William G。 Kaelin, Jr。,英国科学家 Sir Peter J。 Ratcliffe,美国科学家Gregg。 L。 Semenza获奖,获奖理由:发现了细胞何如感知以及对氧气供应的适应性。

获奖原因:

动物只能氧气促使把食物转化为有用的能量。几条世纪以来,我们都都但会 对氧的重要性有所了解,但细胞何如适应氧水平的变化总是是未知的。威廉·凯林、彼得·拉特克里夫爵士和格雷格·塞门扎发现了细胞何如感知和适应氧供应的变化。我们都都发现了细胞在应对不同水平的氧气时,调节基因活动的分子机制。

什儿 重大发现揭示了生命中最重要的适应性机制之一,为我们都都理解氧水平何如影响细胞代谢和联 理功能奠定了基础。我们都都的发现不会望为对抗贫血、癌症和什儿 什儿 疾病的新策略铺平道路。

至关重要的氧气

氧气(化学式为O2)约占地球大气的五分之一,对动物而言具有不可或缺的作用。几乎所有动物细胞中的线粒体不会利用氧气将食物转化为有用能量。1931年诺贝尔生理学奖或医学奖获得者奥托·瓦尔堡揭露了该过程是本身 酶促反应。

生物在进化过程中逐渐演化出了本身 机制,确保组织和细胞促使获得丰沛 的氧气供应。两侧颈部大血管俯近的颈动脉体中富含什儿 特殊细胞,促使感知血液中的氧气水平。1938年诺贝尔生理学奖或医学奖得主科奈尔·海门斯发现了颈动脉体感知到的血氧水平何如与大脑直接交流、进而控制呼吸强度。

缺氧诱导因子(HIF)初露头角

除了在颈动脉体控制下对低氧水平(即缺氧)做出迅速了 了 适应之外,生物体内还存在其它基本的生理适应机制。在缺氧条件下的关键生理反应之一,便是本身 又名红细胞生成素(EPO)的激素水平会有所上升、进而生成更多红细胞。科学家早在20世纪初就但会 了解了激素控制红细胞的重要性,但该过程究竟何如受氧气水平所控制,却总是是个未解之谜。

格雷格·萨曼萨研究了红细胞生成素基因、以及不同的氧气水平对该基因的调节过程。利用基因经过修改的小鼠开展的研究显示,存在红细胞生成素基因旁边的特定DNA碎片促使调节生物体在缺氧条件下的反应。彼得·拉特克里菲爵士也研究了红细胞生成素基因依赖于氧气所做的调节。两支研究团队均发现,几乎所有组织中都存在氧气感应机制,不仅仅是通常生成红细胞生成素的肾脏细胞中才有。研究发现,该机制在什儿 细胞类型中广泛存在、且均能发挥作用。

萨曼萨希望能弄清负责调节该反应的细胞成分。他在人工培育出的肝脏细胞中发现了本身 蛋白质复合体,促使依赖于氧气、与上述DNA碎片相结合。他将该复合体称作“缺氧诱导因子”(HIF)。在此基础上,他开展了多量研究工作,致力于HIF复合体的提纯。1995年,萨曼萨发表了什儿 关键发现,包括为HIF编码的基因。他发现,HIF中富含本身 不同的、促使与DNA结合的蛋白质,即所谓的转录因子,现名为HIF-1α和ARNT。如今,研究人员终于能结速了了着手揭开什儿 谜团了。我们都都将借此进一步弄清该机制中还涉及哪几条细胞成分、以及该机制的运作法律方式。

VHL:意想只能的战略公司合作 伙伴

当氧含量很高时,细胞的HIF-1α含量急剧下降。然而,当氧含量很低时,HIF-1α的数量增加,使其还促使结合基因位点,从而调节促红细胞生成素(EPO)基因以及什儿 基因与HIF结合 DNA片段。什儿 研究表明,HIF-1α通常会迅速了 了 降解,但缺氧会对其起到保护作用。在正常氧含量下,称为蛋白酶体的细胞器会降低HIF-1α的含量。在什儿 状况下,另另三个白 名为泛素(ubiquitin)的多肽会加进到HIF-1α蛋白质中。泛素是蛋白酶体降解蛋白的标记,它是何如在依赖氧的条件下结合HIF-1α的,仍然是该领域的核心现象之一。

答案来自另另三个白 意想只能的方向。大约在Semenza和Ratcliffe研究EPO基因调控的一起,癌症研究者William Kaelin Jr。正在研究本身 遗传综合征——希佩尔-林道综合征(Von Hippel–Lindau disease,VHL综合征)。什儿 疾病会原因遗传性VHL基因突变的家庭中什儿 癌症的风险显著增加。

Kaelin证明,VHL基因编码了本身 还促使预防癌症的蛋白质,并发现过高 VHL功能基因的癌细胞表达了异常高水平的低氧调节基因。但会 ,当VHL基因被重新引入癌细胞时,氧含量又恢复了正常水平。这是第一根重要的线索,表明VHL在本身 程度上参与了对缺氧反应的控制。

几条团队的更多研究表明,VHL是以泛素标记蛋白质的复合体的一累积,标记它们在蛋白酶体中的降解。Ratcliffe和他的研究小组取得了另另三个白 重要发现,证实VHL还促使与HIF-1α相互作用,但会 是后者在正常氧气水平下降解所必需的。该发现为HIF-1α与VHL之间存在联系下了定论。

氧平衡的变化

拼图逐渐完整篇 ,但研究人员仍然对氧含量何如调节VHL和HIF-1α之间的相互作用过高 了解。研究重点在于HIF-1α蛋白质的另另三个白 特定累积,而该累积对于依赖VHL的蛋白质降解模式至关重要。Kaelin和Ratcliffe怀疑,感知氧含量的关键就在于HIF-1α蛋白质的什儿 形状域。60 1年,两篇一起发表的文章指出,在正常氧含量下,羟基被加进在HIF-1α另另三个白 特定位置(图1)。什儿 蛋白质修饰过程被称为脯氨酰羟化,还促使使VHL识别并结合HIF-1α,从而解释了正常氧含量水平何如在氧感知酶,即所谓的缺氧诱导因子脯胺酸羟化酶(HIF prolyl-hydroxylase)的帮助下,快速调节HIF的降解。Ratcliffe等人的进一步研究选者了起作用的脯胺酸羟化酶,也表明HIF-1α的基因激活功能是由依赖氧含量的羟基化调节的。

当氧含量较低,即缺氧条件下,HIF-1α在细胞核内受到保护并逐渐积累。在细胞核内,HIF-1α与ARNT(芳香烃受体核转位子)一起结合到缺氧调节基因序列(HRE)上(1)。在正常氧含量下,HIF-1α被蛋白酶体迅速了 了 降解(2)。氧通过羟基结合到HIF-1α的过程来调节HIF-1α的降解(3)。VHL蛋白还促使识别并形成另另三个白 富含HIF-1α的复合体,原因其以本身 依赖氧的法律方式降解(4)。

氧气塑造下的生理与病理学

但会 今年的诺奖获奖人的工作,我们都都对于不同氧气水平将何如调节什儿 基础性生理机制有了更加深刻的认识。氧气感知机制让细胞还促使调整当事人的新陈代谢水平以适应低氧气环境:比如我们都都的肌肉组织在剧烈运动过程中的日后。什儿 由氧气感知机制操控的适应过程还包括血管生成,以及血红细胞的产生等等。我们都都身体的免疫系统以及什儿 什儿 生理功能也都受到氧气感知机制的调节。甚至研究还显示,什儿 机制在胚胎发育过程中起到关键作用,但会 它控制着正常的血管生成以及胎盘发育。

氧感应机制在生理学上具有重要意义,包括对我们都都的新陈代谢、免疫反应和运动适应能力不会重要影响。什儿 病理过程也会受到影响。目前科学家正在努力开发新药,以抑制或激活治疗贫血、癌症和什儿 疾病的氧调节机制。 左:生理学,新陈代谢,运动,胚胎发育,免疫反应,高原适应,呼吸 右:病理生理学,贫血,癌症,中风,感染,伤口愈合,心肌梗死

氧气感知与全都 疾病的存在紧密相关(上图)。比如,但会 红细胞生成素表达水平下降,慢性肾衰竭患者常常患有严重的贫血。红细胞生成素是由肾脏细胞产生的,但会 正如上文中所提到的那样,对于血液内红细胞的产生起到关键作用。除此之外,什儿 氧气调节机制在癌症存在方面也具有重要作用。在肿瘤内部人员,什儿 氧气调节机制被用于刺激血管生成并重塑新陈代谢,以便癌细胞实现多量增生。目前,在多量的医学实验室和制药公司内,研究人员正将注意力集中在开发相关药物,用于在疾病的不同阶段去激发,但会 抑制什儿 氧气感知机制。

获奖人简介:

威廉·凯伦(William G。 Kaelin),1957年出生于美国纽约,日后于杜克大学获得硕士学位。他在约翰·霍普金斯大学以及波士顿的丹娜法伯癌症研究院接受了内科与肿瘤学方面的专业训练。他在丹娜法伯癌症研究院建立了当事人的独立实验室并于60 2年作为全职教授加盟哈佛医学院,并从1998年结速了了担任霍华德·休斯医学研究所研究员。

彼得·拉特克里菲爵士(Sir Peter J。 Ratcliffe),1954年出生于英国兰开夏郡,此后他进入英国剑桥大学冈维尔与凯斯学院攻读医学,并在牛津大学接受肾脏学方面的专业训练。他在牛津大学拥有当事人的独立研究团队,并在1996年成为全职教授。他目前担任伦敦弗朗西斯·克里克研究所临床研究部主管,牛津大学目标发现研究所主管,一起也是路德维格癌症研究所成员。

格雷格·萨曼萨(Gregg L。 Semenza),1956年生于纽约,在哈佛大学获得生物科学些士学位,然后在宾夕法尼亚大学医学院获得了硕士与博士学位,并受训成为一名儿科专家。他在约翰·霍普金斯大学接受博士后训练,并在那里建立起另另三个白 独立研究组。1999年,他成为约翰·霍普金斯大学全职教授,并从60 3年结速了了担任该校细胞工程研究所血管研究项目主管。